Chinolone und Fluorchinolone sind Antibiotika, die Bakterien an der Vermehrung hindern. Sie wirken gegen gramnegative und grampositive Bakterien und waren die am häufigsten verwendeten Antibiotika zur Bekämpfung von Blasenentzündungen und einfachen Infektionen der oberen Atemwege. Aufgrund der hohen Resistenzentwicklung und der zahlreichen gemeldeten Nebenwirkungen wurden viele Fluorchinolone vom Markt genommen und ihre Verwendung auf unvermeidbare Fälle beschränkt.

 

• Was sind sie
• Wann nicht einnehmen
• Sensibilität und Resistenz
• Nebenwirkungen
• Rücknahme vom Markt

 

 Was sind Fluorchinolone e Chinolone

Chinolone sind Chemotherapeutika (synthetische Antibiotika) mit bakterientötender Wirkung, d.h. sie töten Bakterien ab. Der Wirkmechanismus dieser Antibiotika beruht auf der Hemmung der DNA, was zum Tod des Bakteriums führt, das sich nicht mehr vermehren kann.

Chinolone werden nach dem Datum der Synthese in 3 Kategorien eingeteilt:

1. Erste Generation (1961-1977): Nalidixinsäure, Pipemidsäure (PIPEMID, UROTRACTIN), Oxolinsäure, Cinoxacin (URONORM, UROCINOX,CINOBAC), Pyromidsäure; spezifisch für Harnwegsinfektionen und daher "Antiseptika oder Desinfektionsmittel für die Harnwege" genannt.
2. Zweite Generation (seit 1977); Rosoxacin, Miloxacin und Flumequin
3. Dritte Generation: Fluorchinolone, die wiederum unterteilt werden in
   
   1. Erste Generation, kurz wirkend: Ciprofloxacina (CIPROXIN, FLOCIPRIN), Delafloxacina, Gemifloxacina, Moxifloxacina (AVALOX), Norfloxacina (NOROXIN, NORFLOX, SEBERCIN, UTINOR), Ofloxacina (FLOBACIN, OFLOCIN, EXOCIN), Levofloxacina (LEVOXACIN, TAVANIC, PRIXAR), Enoxacina
   2. Erste Generation, lang wirkend: Pefloxacina (PEFLOX, PEFLOXACIN), Lomefloxacina (CHIMONO, UNIQUIN), Rufloxacina (TABRAXIN), Sparfloxacina, Fleroxacina
   3. Dritte Generation: Prulifloxacin (UNIDROX, KERAFLOX), Lomefloxacin, Fleroxacin, Sparfloxacin, Moxifloxacin, Trovafloxacin, Temofloxacin, Gemifloxacin, Gatifloxacin, Tosufloxacin, Clinafloxacin, Grepafloxacin, besonders wirksam bei grampositiven Bakterienarten und anaeroben Bakterien.

Insbesondere die Chinolone der ersten und zweiten Generation wurden als Urinchinolone definiert und werden bei Harnwegsinfektionen eingesetzt, da sie im Blut nur geringe Konzentrationen erreichen und hauptsächlich über den Urin ausgeschieden werden, in dem sie hohe Konzentrationen erreichen. Fluorchinolone hingegen werden als systemische Chinolone bezeichnet, da sie sich durch eine weite Verbreitung in allen Geweben auszeichnen.

Aufgrund ihres breiten Wirkungsspektrums sowohl bei gramnegativen als auch bei grampositiven Bakterien sind sie für die Bekämpfung von Infektionen durch sehr aggressive Erreger, die gegen andere Antibiotika sehr resistent sind, unverzichtbar geworden. Ihr Missbrauch bei der Behandlung von Blasenentzündungen und banalen Infektionen der oberen Atemwege (wie Erkältungen, Bronchitis und Grippe, die oft durch Viren verursacht werden, die nicht auf Antibiotika reagieren) hat jedoch die bakterielle Resistenz gegen diese Antibiotika-Familie verstärkt, was ihre Heilkraft auch bei schweren und tödlichen Krankheiten schwächt.

Wann sollte man sie nicht einnehmen?

Fluorchinolone sollten nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln wie Theophyllin (Risiko von Krämpfen und anderen Nebenwirkungen einer Theophyllin-Überdosierung), entzündungshemmenden NSAIDs (erhöhtes Risiko von Krämpfen), Kortison (erhöhtes Risiko eines Sehnenrisses um das 10-fache im Vergleich zur alleinigen Einnahme von Antibiotika) eingenommen werden.

Äußerste Vorsicht ist geboten bei Personen mit Herzerkrankungen, älteren Menschen, Schlaganfallpatienten, Patienten mit Myasthenie oder Hirnleistungsstörungen, Personen die Tätigkeiten, welche Wachsamkeit und Aufmerksamkeit erfordern, ausüben (z.B. Autofahren, Bedienen von Maschinen, Arbeiten auf Gerüsten) oder bei Personen die sich dem Sonnenlicht aussetzen müssen.

Sie sollten bei Epileptikern (Gefahr von Krämpfen), in der Schwangerschaft und Stillzeit, im pädiatrischen Alter und bei Kindern mit unvollständiger Skelettentwicklung (kann den wachsenden Knorpel schädigen) vollständig vermieden werden.

Die Einnahme mit oder in der Gegenwart von Antazida und Aluminium-, Kalzium-, Eisen-, Magnesium- und Zinksalzen verringert die Aufnahme von Fluorchinolonen.

 

Sensibilität und bakterielle Resistenz

Fluorchinolone umfassen eine breite Palette von Molekülen, die diese Familie gegen eine sehr große Gruppe von grampositiven und gramnegativen pathogenen Bakterien wirksam machen. Neben den am häufigsten vorkommenden Keimen (Enterobacteriaceae, Escherichia coli, Streptokokken, Enterokokken, Staphylokokken usw.) gelingt es ihnen auch, zahlreiche atypische Erreger, wie Chlamydien, Legionellen, Mykoplasmen, Mycobacterium tuberculosis, Hämophilus influenzae, Moraxella catharralis, Pseudomonas aeruginosa, Chlamydophile und die gefürchteten Beta-Laktamase produzierenden Stämme auszurotten.

Leider hat der Missbrauch dieser Kategorie von Antibiotika zu einer Resistenz von Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, S. pneumoniae e Neisseria, insbesondere gegen die alten Fluorchinolone, geführt.
Die Resistenz von Escherichia. coli gegen Fluorchinolone ist seit 1997 weit verbreitet.

Studien haben jedoch gezeigt, dass sowohl bei Fosfomycin (Monuril) als auch bei Fluorchinolonen die Resistenz mit einer geringeren Anfälligkeit dieser Bakterienstämme verbunden ist. Resistente Bakterien scheinen sich nämlich langsamer zu vermehren als anfällige Bakterien. Folglich werden sie bald von den schneller wachsenden Stämmen, die gegen Fluorchinolone empfindlich sind, verdrängt. Deshalb ist ein Fortbestehen fluorchinolonresistenter Stämme unwahrscheinlich. 
Schließlich scheinen resistente Stämme weniger Hämolysin (ein Reizstoff, der die Schleimhäute entzündet) und weniger Fimbrien (mit denen sich die Bakterien an der Blasenschleimhaut verankern) zu produzieren, was die Adhäsionsfähigkeit im Vergleich zu anfälligen Stämmen um 10-50% verringert. Da die Fähigkeit, an der Blasenwand zu haften, für die Auslösung einer Blasenentzündung entscheidend ist, hat dies zur Folge, dass resistente Bakterien weniger in der Lage sind, eine Harnwegsinfektion zu entwickeln.

All dies sollte die Verwendung von Antibiotika zur Behandlung von Harnwegsinfektionen begünstigen und unterstützen. In der Tat sollten Fluorchinolone bei Blasenentzündungen oder anderen einfachen Infektionen wegen der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen immer noch die letzte Wahl bleiben, so dass andere Antibiotikakategorien vorzuziehen sind, wenn die Infektion nicht auf natürlichem Wege behoben werden kann.

Bei einer symptomatischen Blasenentzündung sollten Antibiotika nur dann eingenommen werden, wenn eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr in Kombination mit D-Mannose oder anderen natürlichen Methoden nicht ausreicht um die Infektion zu beseitigen. Bei einer asymptomatischen Blasenentzündung (asymptomatische Bakteriurie) sollten sie im Normalfall nicht eingenommen werden.

Ergänzung: Wie behandelt man eine Blasenentzündung auf natürliche Weise

 

Nebenwirkungen

Chinolone und Fluorchinolone haben zahlreiche Nebenwirkungen in verschiedenen Körperregionen.

• Knorpel und Muskeln
  Tendinopathie, Tendinitis, Sehnenruptur, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Gehstörungen.
  Tendinopathien (von Tendinitis bis hin zum tatsächlichen Sehnenriss) sind relativ häufige Nebenwirkungen: Sie treten bei 1 von 1000 Patienten auf. Die Symptome können kurz nach der Einnahme des Antibiotikums oder erst Monate nach dem Absetzen auftreten. Die am häufigsten betroffene Sehne ist die Achillessehne, am häufigsten bei Sportlern und bei Patienten die Kortison einnehmen, aber auch andere Sehnen können betroffen sein.
• Zentrales Nervensystem
  leichte Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel, Stimmungsschwankungen, Neuropathie in Verbindung mit Parästhesien, Depressionen, Müdigkeit, Gedächtnisstörungen, Schlafstörungen und Beeinträchtigung des Hörens, Sehens, Schmeckens und Riechens
• Peripheres Nervensystem
  Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheit, Schwäche, Sensibilitätsveränderungen in Organen oder Körperteilen.
  Periphere Neuropathien können auf eine mehr oder weniger ausgeprägte Hemmung des Neurotransmitters GABA zurückgeführt werden. Die durch Fluorchinolone ausgelöste pelvine Neuropathie verdient einen eigenen Beitrag, da sie bei missbräuchlicher Einnahme häufig durch wiederkehrende Harnwegsinfektionen hervorgerufen wird. Diese Neuropathie kann zu Beckenschmerzen, genitalen Beschwerden und ähnlichen Schmerzen, die durch Blasenentzündungen, Candida und andere vaginale Infektionen verursacht werden, führen

  Ergänzung: Die Beckenneuropathie durch Fluorchinolone

• FQAD (Fluorchinolon-assoziierte Behinderung)
  ein potenziell behinderndes und dauerhaftes Syndrom, das durch neuro-muskuläre Symptome, die sich auf mehrere Körperorgane und Bezirke verteilen, gekennzeichnet ist.
• Magen und Darm
  erhebliche Veränderung der Bakterienflora, die bis zu 6 Monate nach Absetzen der Therapie anhalten kann (Huse et al., Doi: 10.1371 /journal.pgen.1000255)
  pseudomembranöse Kolitis, ausgelöst durch Clostridioides (früher Clostridium difficile genannt).
• Haut
  Lichtunverträglichkeit
• Herz
  ventrikuläre Arrhythmien
• Blut
  Leukopenie, Anämie
• Allergien
  Hautausschlag, Fieber, Ödeme im Gesicht oder Kehlkopfbereich
• Andere
  Lebererkrankung, glykämische Störungen

Um irreversible Schäden zu vermeiden muss die Therapie mit Fluorchinolonen bei den ersten Anzeichen einer Nebenwirkung, die Muskeln, Sehnen oder Knochen (Tendinitis, Muskelschmerzen oder -schwäche, Gelenkschmerzen oder -schwellungen), das zentrale Nervensystem (Müdigkeit, Depressionen, Verwirrtheit, Selbstmordgedanken, Schlafstörungen) oder das periphere Nervensystem (z.B. Kribbeln, Brennen, Taubheit, Schwäche, Veränderungen der lokalen Empfindlichkeit eines Körperbereichs oder Organs) betrifft, sofort abgebrochen werden.

Wende dich so bald wie möglich an deinen Hausarzt, um ihn über das Auftreten solcher Beschwerden zu informieren.

 

Rücknahme vom Markt

Die zahlreichen Antibiotikaresistenzen, die sich gegen Fluorchinolone entwickelt haben, und die große Zahl von Berichten über Nebenwirkungen haben die Pharmakovigilanzbehörden (d.h. die für die Kontrolle und Überwachung der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel zuständigen Stellen) veranlasst, die Verschreibungen dieser Antibiotika zu überprüfen, um diese potenziell schwerwiegenden, behindernden und dauerhaften Nebenwirkungen zu vermeiden.

Bereits vor dem Jahr 2000 wurde eine Reihe von Fluorchinolonen der neuesten Generation in den USA aufgrund ihrer nachgewiesenen Toxizität vom Markt genommen: Trovafloxacin (schwere Lebertoxizität), Grepafloxacin (Herztoxizität), Temafloxacin (akutes Nierenversagen, Hepatotoxizität, hämolytische Anämie, Koagulopathie und Hypoglykämie).

Im Jahr 2006 wurde auch Gatifloxacin aufgrund von Hypoglykämie und Hyperglykämie vom Markt genommen.

Von den 1980er Jahren bis Ende 2015 gingen bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) mehr als 60.000 Berichte über "schwerwiegende unerwünschte Ereignisse" (darunter 6.575 Todesfälle) im Zusammenhang mit den fünf am häufigsten verwendeten Fluorchinolonen, die noch auf dem Markt sind, ein. 2016 empfahl sie, diese Antibiotika-Kategorie nur bei sehr schweren Infektionen zu verschreiben.

Im Jahr 2018 forderte die FDA Änderungen an den Packungsbeilagen, um deutlicher auf die Risiken von Hypoglykämie und neurologischen Störungen im Zusammenhang mit der Verwendung dieser Medikamente hinzuweisen.

Im Oktober 2018 berichtete die AIFA (italienische Arzneimittelbehörde) über das Risiko eines Aneurysmas und einer Dissektion der Aorta.

Auch die AIFA hat im April 2019 im Einvernehmen mit der EMA (Europäische Arzneimittelagentur) eine offizielle Erklärung abgegeben:

• erkennt die schwerwiegenden, behindernden, lang anhaltenden und potenziell dauerhaften unerwünschten Reaktionen des Muskel-Skelett-Systems und des Nervensystems an, die durch Chinolone und Fluorocinolone verursacht werden;
• nimmt Medikamente, die Cinoxacin, Flumechin, Nalidixinsäure und Pipemidinsäure enthalten, vom Markt, indem es sie aus den Verkaufsstellen zurückzieht;
• schränkt die Verwendung der übrigen Fluorchinolone (Ciprofloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin, Prulifloxacin und Rufloxacin) stark ein;
• fordert die Ärzte auf, die Patienten darüber zu informieren, dass sie die Behandlung bei den ersten Anzeichen von Tendinitis, Muskelschmerzen, Muskelschwäche, Gelenkschmerzen, Gelenkschwellungen, peripherer Neuropathie und Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem absetzen sollen;
• fordert die Ärzte auf, diese Medikamente "nur bei schweren Infektionen zu verschreiben, die nicht mit Antibiotika anderer Klassen behandelt werden können", und sie bei nicht schweren Infektionen nicht anzuwenden, wie z.B:
  
  • unkomplizierte Harnwegsinfektionen (akute Blasenentzündung, wiederkehrende Blasenentzündung, postkoitale Blasenentzündung usw.),
  • Infektionen der oberen Atemwege (Erkältung, Grippe, Pharyngitis, Tonsillitis, akute Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, akute bakterielle Rhinosinusitis und akute Otitis media),
  • zur Vorbeugung von Reisedurchfall
  • bei nichtbakteriellen Infektionen (wie chronische nichtbakterielle Prostatitis und abakterielle Blasenentzündung)

Trotzdem zeigen Daten aus aktuellen Studien (EUPAS37856), dass Fluorchinolone weiterhin außerhalb der in der AIFA-Notiz 2019 empfohlenen Anwendungen verschrieben werden. Die AIFA gibt daher eine Warnung heraus, in der sie die Ärzte erneut auf die erheblichen Einschränkungen hinweist. Diese betreffen das Risiko schwerwiegender, behindernder und potenziell irreversibler unerwünschter Wirkungen auf den Bewegungsapparat, das Nervensystem, die Psyche und die Sinnesorgane. 

 

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