Il sistema del complemento, insieme con gli anticorpi, rappresenta l'elemento essenziale dei meccanismi di difesa umorali contro gli agenti infettivi. Esso è costituito da una ventina di proteine circolanti e di membrana, capaci di interagire reciprocamente e con le membrane cellulari. L'attivazione a cascata delle sue proteine solubili, che convenzionalmente vengono chiamate componenti, è alla base di attività biologiche varie come la lisi cellulare, batterica o virale, queste si introducono nelle membrane degli agenti patogeni provocando su di esse pori che portano alla lisi. Durante l'attivazione del complemento si ha inoltre il reclutamento di varie cellule immunocompetenti, quali cellule fagocitarie (monociti, macrofagi, polinucleati), linfociti B e linfociti T.
Indice:
1. Storia
2. Attivazione del complemento
3. Conseguenze biologiche dell'attivazione del complemento
4. Voci correlate
5. Bibliografia
1. Storia
Il termine complemento fu usato per la prima volta nel 1898 da J. Bordet che aveva notato che, se incubava una miscela di batteri con siero contenente anticorpi rivolti contro i batteri stessi, questi venivano lisati (distrutti); se invece il siero veniva riscaldato ad una temperatura di 56° la lisi non avveniva. Poiché era stato già dimostrato che gli anticorpi resistevano al riscaldamento, Bordet ipotizzò la presenza nel siero di un componente termolabile che completava l'azione degli anticorpi e che battezzò appunto complemento.
2. Attivazione del complemento
Come accade per altri sistemi operanti nell'organismo, quali quello della coagulazione e quello delle chinine, l'attivazione del complemento avviene con un meccanismo detto a cascata per attivazione sequenziale dei vari componenti complementari che circolano in forma inattiva.
Esistono due vie distinte (c'è anche una terza via, detta via della lectina legante il mannosio, MBL) di attivazione del complemento, la via classica e la via alternativa, che partendo da momenti differenti conducono entrambe alla proteolisi del C3. Da questo evento centrale, la attivazione delle altre componenti procede attraverso una via comune che porta alla formazione del complesso di attacco della membrana (MAC), il quale, legandosi alle membrane cellulari dei microorganismi, ne determina la lisi osmotica.
La via classica è attivata dal legame di alcune classi di anticorpi con il relativo antigene e quindi rappresenta un meccanismo dell'immunità umorale specifica. La via alternativa viene attivata direttamente da alcune proteine delle membrane cellulari dei microbi e quindi fa parte dei meccanismi della immunità naturale. La via della lectina legante il mannosio utilizza il mannosio come sito di attacco alle membrane dei patogeni.
Alcune proteine presenti sulle cellule normali dell'ospite inibiscono l'attivazione del complemento e questo riduce al minimo l'effetto dannoso che il complemento potrebbe esplicare sulle cellule dell'ospite. I microorganismi invece non posseggono tali proteine, pertanto il sistema complementare può svolgere interamente la sua azione sulla loro membrana.
2. 1. Via classica
Attivazione della via classica del complemento e formazione della C3 convertasi della via classica
L'attivazione della via classica dipende dalla interazione di tre proteine del complemento, C1, C4 e C2, con il complesso antigene-anticorpo. La reazione inizia con il legame del C1 alle immunoglobuline di tipo IgG1, IgG3 e IgM fissate ad un antigene multivalente. Il primo componente del complemento (C1) è costituito da tre sub componenti, C1q, C1r e C1s. Il C1q, composto da sei catene disposte radialmente ad ombrello, e svolge un'azione di ricognizione legandosi specificamente alla regione Fc delle immunoglobuline. Il C1r e il C1s svolgono invece una azione enzimatica: il legame di due o più catene di C1q alle immunoglobuline attiva il C1r che a sua volta attiva il C1s. Il C1s scinde enzimaticamente la seconda componente della cascata complementare il C4 in due frazioni: il C4a che rimane in circolo e il C4b che si lega covalentemente alla membrana. C1s attiva il C2 in due frazioni: la C2a e la C2b. La C2a rimane in fase fluida mentre la C2b si lega al precedente dando luogo al complesso C4b-C2b. Questo costituisce l'enzima chiamato C3 convertasi della via classica, capace di legarsi al C3 e di scinderlo. Il C3 viene scisso in C3a (anafilotossina) e in C3b che si lega alla membrana batterica con finalità opsonizzanti.
2. 2. Via alternativa
L’attivazione della via alternativa porta alla formazione di C3 proteasi e quindi alla scissione del C3 senza il contributo di anticorpi.
In condizioni normali si verifica continuamente la scissione del C3 circolante ad un ritmo lentissimo con formazione di piccolissime quantità di C3b. Questo se rimane in circolo viene inattivato rapidamente; se invece si lega alle superfici di cellule, per esempio batteriche, esso può associarsi ad una proteina plasmatica chiamata Fattore B. Appena legatosi al C3b il fattore B perde un piccolo frammento (frammento Ba) ad opera di una proteasi chiamata fattore D. Il frammento residuo, Bb, rimane legato al C3b costituendo il complesso C3b-Bb che rappresenta la C3 convertasi della via alternativa.
La C3 convertasi è capace di scindere grandi quantità di C3 con rapida amplificazione del processo ma solo se il complesso C3bBb viene a formarsi su membrane batteriche e non quelle delle cellule di mammiferi, in quanto queste ultime posseggono delle proteine che degradano la C3 convertasi arrestando la cascata.
2. 3. Via della lectina legante il mannosio
La via della lectina legante il mannosio utilizza una proteina molto simile a C1q, la lectina legante il mannosio o MBL (mannose-binding-lectine).
Questa proteina lega specificamente residui di mannosio, di fucosio e di altri zuccheri, che sono presenti sulle superfici cellulari di molti patogeni, legati a proteine o lipidi. Sulla superficie cellulare dei vertebrati sono presenti altri tipi di zuccheri, ad esempio l'acido sialico.
In questo modo la MBL è in grado di discriminare il tipo di membrana di attacco e di innescare l'attivazione del complemento esclusivamente sulla superficie del patogeno.Proprio come C1q, MBL è una molecola con sei teste che forma un complesso con due ziomogeni proteasici, MASP-1 e MASP-2. Insieme queste proteine formano il MBL complex. MASP-1 e MASP-2 sono strettamente omologhi a C1r e C1s.
Quando il MBL complex lega la superficie del patogeno, MASP-1 e MASP-2 vengono attivate, tagliando C4 e C2 e permettendo la formazione di una C3 convertasi dal legame del complesso C2a-C4b, proprio come nella via classica
2. 4. Attivazione del complesso litico
Attacco del complesso MAC (formato dalle componenti C5,C6,C7,C8,C9 del complemento) ad una membrana cellulare. Seguirà la distruzione osmotica della cellula stessa
Come illustrato, le due vie di attivazione del complemento, la classica e l’alternativa, portano alla costituzione di due complessi diversi, il C4b-C2a e il C3b-Bb, ma con una identica funzione: quella di scindere il C3 in due frammenti, C3a e C3b, e di legarsi al C3b costituendo le C5 convertasi.
Anche in questo caso esistono due convertasi strutturalmente diverse a seconda della via che le ha generate.
Le C5 convertasi comunque originate, per la via alternativa o per la via classica, innescano l’attivazione delle componenti finali del sistema del complemento che conducono alla formazione del MAC (Membrane Attack Complex) e alla distruzione della cellula.
Le C5 convertasi clivano (scindono) il C5 in due frammenti C5a che rimane in soluzione espletando importanti funzioni e il C5b che si lega alla membrana cellulare. Le restanti componenti della cascata complementare (C6, C7, C8, C9) se pur prive di attività enzimatica, si legano conseguenzialmente alla membrana cellulare inserendosi nel contesto dello strato lipidico della parete cellulare. L'ultimo componente della cascata, il C9, ha la capacità di polimerizzare nel punto in cui si è inserito formando dei pori nella membrana cellulare di circa 100A°. Attraverso i pori prodotti dalla polimerizzazione del C9,
l'acqua e gli ioni hanno libero accesso all'interno della cellula determinandone dapprima il rigonfiamento osmotico e quindi lo scoppio della stessa.3. Conseguenze biologiche dell'attivazione del complemento
L'attivazione del complemento genera la formazione di un gran numero di prodotti dotati di attività biologiche diverse: alcuni si depositano sulla superficie delle particelle attivatrici, provocandone la lisi (complesso MAC) oppure la fagocitosi (C3b).
Altri come il C3a e il C5a provocano una reazione infiammatoria locale.
Mediante queste attività il complemento svolge un ruolo importantissimo nel sistema umorale di difesa contro le aggressioni esterne.
3. 1. Opsonizzazione e fagocitosi
Per approfondire, vedi la voce opsonine.
I frammenti C3b o C4b, derivanti dall'attivazione della via classica o della via alternativa del complemento, rivestono il microrganismo che ne ha provocato l'attivazione e legandosi ai relativi recettori specifici espressi sui neutrofili e sui macrofagi ne attivano la fagocitosi cioè l'inglobamento del microrganismo all'interno di queste cellule.
Le cellule fagocitiche infatti posseggono sulla loro superficie cellulare dei recettori specifici per il C3b e il C4b che pertanto fungono da opsonine innescando il processo di fagocitosi.
3. 2. Induzione della risposta infiammatoria
La proteolisi dei componenti C3,C4 e C5 genera i relativi frammenti b che si assemblano tra loro nelle varie fasi di attivazione del complemento e i frammenti C3a, C4a e C5a, detti anafilotossine. Queste inducono l'infiammazione fissandosi ai relativi recettori di membrana presenti sui mastociti, sui neutrofili, sulle cellule endoteliali nonché sui basofili, eosinofili, monociti e altre. Le principali azioni che ne derivano sono le seguenti:
degranulazione dei mastociti con liberazione di mediatori vasoattivi.chemiotassi dei neutrofili e adesione degli stessi alle cellule endoteliali(in particolare C5a).
aumento della permeabilità vascolare per azione diretta sulle cellule endoteliali.
espressione della P-selectina sulle membrane endoteliali che favorisce l'adesione dei neutrofili.3. 3. Lesioni delle membrane cellulari
Come già esposto, il complesso di attacco delle membrane (MAC) è responsabile della lisi osmotica delle cellule estranee.
Ma in realtà tale meccanismo di difesa dell'organismo è rilevante solo per le infezioni da Neisserie. Questo è infatti quanto si osserva nei difetti genetici dei componenti del MAC.3. 4. Altre funzioni del sistema del complemento
Oltre a quanto già esposto il complemento interviene in altre importanti fasi della risposta immunitaria.
3. 4. 1. Eliminazione dei complessi antigene-anticorpo
In seguito alla risposta immunitaria rivolta verso un determinato antigene solubile, l'individuo reagisce con la formazione di anticorpi; questi si legano all'antigene relativo con formazione di complessi immuni circolanti (complessi antigene-anticorpo). Se di dimensioni idonee e in quantità sufficiente gli immunocomplessi possono depositarsi sulle pareti vasali promuovendo una reazione infiammatoria dannosa all'organismo.
Il complemento legandosi ai complessi immuni ne promuove la solubilizzazione e la rimozione da parte delle cellule fagocitiche.
3. 4. 2. Attivazione dei B-linfociti
Una proteina prodotta nella scissione del C3, chiamata C3d, interagisce con il rispettivo recettore espresso sulla membrana dei B-linfociti, recettore CR2, innescando l'inizio della risposta umorale, cioè della produzione di anticorpi.
4. Voci correlate
Anticorpo
Immunochimica
Macrofago
Opsonine
5. Bibliografia
Abul K.Abbas, Andrew H.Lichtman, Jordan S.Pober. Immunologia cellulare e molecolare. Padova, Piccin, 2002. ISBN 88-299-1622-6
Lorenzo Bonomo. Immunologia clinica. Torino, UTET, 1992. ISBN 88-02-04544-5.
Jean-François Bach, Philippe Lesavre. Immunologie. Paris, Flammarion Médecine Sciences, 1981.
Giuseppe Tridente. Immunologia e immunopatologia. Roma, Il pensiero scientifico, 1981.
Abul K.Abbas, Andrew H.Lichtman. Fondamenti di Immunologia. Funzioni e alterazioni del sistema immunitario. Padova, Piccin, 2002
http://wapedia.mobi/it/Sistema_del_complemento
da Rosanna » dom giu 14, 2009 12:36 am 
